华东理工大学邓卫平课题组：吲哚离域偶极体的催化不对称环加成反应

      华东理工大学邓卫平教授课题组设计开发了结构新颖、反应性质独特的吲哚离域1,3-偶极体（IDDP），并通过其参与的催化不对称[3 + 2]环加成反应，实现了手性环戊烷并[b]吲哚和吡咯并[1,2-a]吲哚两类重要稠环吲哚化合物的结构发散性、高立体选择性合成。

吲哚是自然界中分布最广的杂环之一，相应的吲哚衍生物在合成化学、生物医药、材料化工等领域均有着重要应用。其中，手性稠环吲哚骨架衍生物以其独特的理化性质和广泛的生理活性，在药物分子、天然产物及活性化合物中占有重要地位，因此，其催化不对称合成研究已引起了有机合成化学家和药物化学家们的广泛关注。鉴于结构多样性导向的有机合成化学和创新药物研究对新型合成方法和策略的不断需求，设计开发具有多重反应位点、能够实现结构发散性合成的新型吲哚类合成子，高效、高选择性的构建结构多样的手性稠环吲哚骨架依然具有重要意义。

近年来，华东理工大学邓卫平教授课题组一直致力于手性稠环吲哚骨架的催化不对称构建研究，构建了一系列结构多样的吲哚并五元、六元和七元环骨架(ACS Catal., 2016, 6, 5685; Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 2191; Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 2843; Org. Chem. Front., 2018, 5, 3430; J. Org. Chem., 2019, 84, 11186; Org. Lett., 2019, 21, 5514; Org. Lett., 2020, 22, 4026; Org. Lett., 2020, 22, 4547; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 1238; Sci. China Chem., 2020, 63, 911)。最近，该课题组又将吲哚骨架与烯丙醇模块进行巧妙融合，设计了结构简单且易于制备的乙烯基吲哚并噁唑酮化合物，其在金属催化剂（钯或铱）作用下，脱除二氧化碳，可以获得反应性质独特的吲哚离域1,3-偶极体（IDDP）。理论上，由于吲哚环的离域作用，IDDP能够以氮杂1,3-偶极体（NCC）和全碳1,3-偶极体（3C）两种形式参与反应，因此该活性反应中间体有望为结构多样性构建手性吲哚稠环骨架提供新的思路。作者通过选择合适的亲偶极体和催化体系，高区域选择性的实现了手性环戊烷并[b]吲哚及吡咯并[1,2-a]吲哚两类重要化合物的结构发散性合成（图1）。 

图1.  吲哚离域1,3-偶极体的设计及其在手性稠环吲哚化合物结构发散性合成中的应用研究

首先，作者选用乙烯基吲哚并恶唑酮1a与亚苄基丙二腈2a为模型底物，以5 mol%的Pd₂(dba)₃·CHCl₃和10 mol%的手性亚磷酰胺配体为催化体系对反应的可行性进行初步考察（图2）。与设想的一样，该吲哚离域1,3-偶极体可作为全碳1,3-偶极体或氮杂1,3-偶极体参与反应，分别生成两种环加成产物3a和4a。接着，作者对手性亚磷酰胺配体进行了系统考察，实验结果表明手性亚磷酰胺配体对反应的区域选择性有着至关重要的影响。当选择(R, R_a)-L1f为配体时，反应能够以优秀的收率、优秀的区域选择性和立体选择性得到环戊烷并[b]吲哚化合物3a；而当选用(S_a)-L1n为配体时反应则以优秀的区域选择性、中等的立体选择性得到吡咯并[1,2-a]吲哚化合物4a。

图2. 金属钯催化不对称[3 + 2]环加成反应的配体筛选

在Pd₂(dba)₃·CHCl₃/(R, R_a)-L1f催化体系下，作者对反应条件进一步优化后，对底物的普适性进行考察（图3），该催化体系对含有不同取代基的乙烯基吲哚并恶唑酮1与亚苄基丙二腈2均具有较好的兼容性，以优秀的收率、区域选择性和立体选择性合成了一系列取代基多样的手性环戊烷并[b]吲哚化合物3（21例）。

图3. 金属钯催化不对称[3 + 2]环加成反应的底物拓展

值得注意的是，在上述最佳条件下作者还尝试选择2-氰基-3-芳基-丙烯酸酯5作为底物对该反应进行考察（图4）。该反应能够顺利进行并以较好的收率、优秀的立体选择性得到了一系列含有3个连续手性中心（包含一个季碳手性中心）的环戊烷并[b]吲哚化合物6。

图4. 含有3个连续手性中心的环戊烷并[b]吲哚化合物的不对称合成

为了进一步探究该吲哚离域1,3-偶极体作为氮杂1,3-偶极体在稠环吲哚合成中的应用，作者设计了金属铱活化的乙烯基吲哚并恶唑酮与异硫脲类含氮杂环亲核催化剂活化的酸酐间的[3 + 2]环加成反应，高效构建吡咯并[1,2-a]吲哚骨架（图5）。通过系统的反应条件优化，最终确定金属铱络合物A1与异硫脲类催化剂B3为最佳协同催化体系并对底物普适性进行考察。该协同催化体系对多种底物（芳基乙酸酐、杂芳基乙酸酐、烯基乙酸酐）具有较好的耐受性，以中等至优秀的收率、优秀的立体选择性合成了一系列吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物（20例）。

图5. 铱/路易斯碱协同催化不对称[3 + 2]环加成反应的底物拓展

最后，作者对上述两类反应的实用性进行了考察。两类反应放大至2.5 mmol 级别，反应都能顺利进行并保持优秀的收率及立体选择性。此外，作者还对部分产物进一步衍生化（图6）：产物6e可被LiAlH₄还原得到含有β-氨基醇结构的环戊烷并[b]吲哚化合物9，化合物9在碘的作用下发生分子内醚化反应以优秀的收率生成四氢呋喃并环戊烷并[b]吲哚化合物10；产物8c在钌催化剂作用下与丙烯酸酯发生烯烃复分解反应得到α,β-不饱和酯11，在硼试剂及过氧化氢的作用下发生硼氢化氧化反应的到手性伯醇化合物13，在钯碳/氢气作用下发生还原反应得到手性吲哚啉化合物14。在上述所有转化过程，产物的立体选择性都得到了较好的保持。

图6. 反应的实用性考察

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。华东理工大学博士研究生田飞和杨武林副研究员为文章的共同第一作者，通讯作者为邓卫平教授和杨武林副研究员。详细内容见：Fei Tian, Wu-Lin Yang*, Tao Ni, Jian Zhang & Wei-Ping Deng*. Catalytic asymmetric dipolar cycloadditions of indolyl delocalized metal-allyl species for the enantioselective synthesis of cyclopenta[b]indoles and pyrrolo[1,2-a]indoles. Sci China Chem, 2020, 63, https://doi.org/10.1007/s11426-020-9854-3.

扫描二维码免费阅读全文

【扩展阅读】

作者简介邓卫平，华东理工大学药学院教授，博士生导师，药学院副院长。2000年获中国科学院上海有机化学研究所理学博士学位，导师戴立信院士。2000年至2003年先后在美国国立卫生研究院和美国Rochester大学化学系进行博士后研究。2003年底加入新加坡的新药研发公司---S*BIO，进行靶向小分子抗癌药物的研发工作。2005年8月受聘于华东理工大学药学院。回国先后获得一系列荣誉和称号，包括：上海市浦江人才（2006），教育部新世纪优秀人才（2007），上海市育才奖（2007），上海市曙光人才（2009），上海市归侨侨眷先进个人（2010）等。兼任教育部高等学校药学专业教学指导分委会委员，上海市药学会药物化学专委会委员，中国医药工业杂志编委等职。主要研究领域为催化不对称合成，药物绿色合成技术。

杨武林，博士，特聘副研究员，硕士生导师。2012年7月本科毕业于华东理工大学，2017年9月获华东理工大学博士学位，导师：邓卫平教授，其中2016年9月-2017年8月受国家留学基金委资助在美国罗格斯大学联合培养。2017年10月-2019年12月在华东理工大学药学院从事博士后研究，合作导师为李忠教授。2019年12月起任华东理工大学特聘副研究员。主要研究方向为基于新概念、新试剂和新反应的手性杂环化合物催化不对称合成。